导读
- PathologyOutlines 染色专题：HER2 endometrium（子宫内膜 HER2）。
- 作者 Nat Pernick, M.D.；编委 Umberto Maccio, M.D.；副主编 Stephanie L. Skala, M.D.。
- 精选图像：HER2 IHC 3+（>10% 强完整膜染色，低倍即可辨认；按曲妥珠单抗而非德曲妥珠单抗标准评估）· Skala。
Definition / general（定义 / 概述）
- HER2（人表皮生长因子受体 2，ERBB2，CD340）是参与细胞增殖、存活与分化的跨膜酪氨酸激酶受体（Crit Rev Oncol Hematol 2026;218:105046）。
- HER2 免疫组化用作子宫内膜癌抗 HER2 靶向治疗反应的预测标志物；推荐用于子宫浆液性癌、p53 异常子宫内膜癌（不论组织学）、转移与复发病变检测。
Essential features（要点）
- 跨膜受体酪氨酸激酶，参与肿瘤细胞增殖与存活。
- 在子宫内膜癌各亚型中表达不一，浆液性癌频率最高。
- 预测抗 HER2 治疗（含曲妥珠单抗与抗体偶联药物）反应。
- 存在多种评分算法，尚无普遍采纳的子宫内膜癌特异标准（Am J Surg Pathol 2025;49:674）。
Terminology（术语）
- 又称 ERBB2、CD340 或 HER2/neu。
- HER2 阳性：强膜染色（3+），或中等膜染色（2+）且原位杂交证实基因扩增。
- HER2 低表达：弱（1+）或中等（2+）膜染色且无基因扩增。
- HER2 超低：乳腺定义中为 ≤10% 肿瘤细胞微弱不完整膜染色且无扩增；子宫内膜临床意义尚不明确。
- HER2 阴性：无染色（0）。
Pathophysiology（病理生理）
- 激活下游 PI3K/AKT 与 MAPK/ERK 等通路。
- 子宫内膜癌中 HER2 过表达最常与 TP53 突变及 p53 异常分子亚型相关。
- 约 30% 浆液性子宫内膜癌有 HER2 扩增，与侵袭行为及 TP53 突变相关；HER2 扩增病例中 94% 并存 TP53 突变（Mod Pathol 2022;35:962）。
- 其他常见改变：CCNE1 扩增（22%）、ERBB3 扩增（10%）、FBXW7 突变/缺失（13%）、PIK3CA（40%）、PPP2R1A（13%）。
- 异质性肿瘤中 ERBB2 扩增似为肿瘤演进晚期事件而非起始驱动（J Pathol 2026;268:311）。
Clinical features（临床特征）
- 推荐检测：子宫浆液性癌；p53 异常子宫内膜癌（不论组织学）；转移 / 复发病变。
- 约 30% 浆液性子宫内膜癌存在过表达或扩增（Arch Pathol Lab Med 2021;145:687）。
- 更常见于 III/IV 期、非子宫内膜样组织学与 p53 异常肿瘤。
- 曲妥珠单抗联合卡铂+紫杉醇推荐用于 HER2 阳性晚期/复发子宫浆液性癌。
- 德曲妥珠单抗获肿瘤无关适应证 FDA 批准，涵盖子宫内膜癌。
- HER2 基因瘤内异质性与曲妥珠单抗及 T-DM1 耐药相关。
Interpretation（判读）
- 需膜染色；单纯胞质染色视为非特异。
- 曾应用乳腺 ASCO/CAP、胃 ASCO/CAP/ASCP（2016）及子宫内膜特异标准。
- 依据存活肿瘤细胞膜染色百分比与强度；标准选择取决于拟用药物（Herceptin vs Enhertu）——见 CAP 方案。
- 仅对曲妥珠单抗用途下的可疑（2+）推荐反射 FISH/其他 ISH。
- HER2 阳性子宫内膜癌常见侧方 / 基底侧方膜染色，有别于正常内膜腺体的顶膜染色。
Limitations and caveats（局限与注意）
- 尚无普遍采纳的子宫内膜特异评分标准；评分系统选择显著影响分类。
- 瘤内异质性常见（约 45.7%），并与基因异质性相关；建议多块或大面积肿瘤评估。
- 基因瘤内异质性（5%–50% 肿瘤细胞扩增）约 36%，与抗 HER2 耐药相关。
- 原发与转移灶可不一致，转移灶表达可明显降低；固定与分析前变量影响染色强度。
Uses by pathologists（病理医师用途）
- 筛选抗 HER2 治疗患者；预测曲妥珠单抗与 ADC 反应。
- 评估 p53 异常子宫内膜癌（不论亚型）及转移/复发癌。
Prognostic factors（预后因素）
- 过表达与较差预后相关；HER2 阳性子宫内膜样癌总生存更差；基因瘤内异质性与更差无进展生存相关。
- 临床效用主要在预测而非预后。
Microscopic (histologic) description（镜下描述）
- 膜染色；常见侧方/基底侧方模式；强度 1+–3+。
- 异质性常见：强表达区与低/无表达区毗邻（簇状）或弥漫混杂（镶嵌状）。
Positive staining – disease（疾病阳性）要点
- 浆液性癌：过表达/扩增约 25%–35%。
- 癌肉瘤：扩增约 8%–10%；肉瘤成分常较低。
- 透明细胞癌：扩增约 9%；晚期非 p53 异常透明细胞癌 2+/3+ 可达约 54.5%。
- 高级别子宫内膜样伴 p53 异常：3+ 约 6.7%，扩增约 5%；低级别罕见（TP53 野生型约 0.4%）。
- HER2 低表达（1+ 或 2+ 无扩增）跨亚型约 25.8%–46.5%。
Molecular / cytogenetics（分子 / 细胞遗传）
- ERBB2 位于 17q12；扩增是过表达主要机制；与 TP53 强相关；富集于 p53 异常亚型（扩增病例约 86%）。
- POLE 突变（约 1.6%）、错配修复缺陷（约 0.2%）、NSMP（约 7%）中扩增少见。
- NGS 可检测扩增，可补充 IHC/ISH。
Sample pathology report（报告示例）
- 子宫，子宫切除：浆液性癌（见注释）。注释：HER2 免疫组化示约 70% 存活肿瘤细胞强完整膜阳性（3+），符合 HER2 阳性；建议结合临床与治疗背景。
Practice question #1
下列哪一分子亚型与 HER2 扩增关联最强？
- POLE 突变
- 错配修复缺陷
- p53 异常
- 无特异分子谱系（NSMP）
答案：C。p53 异常亚型关联最强（HER2 扩增病例中约 94% 并存 TP53 突变，约 86% 归为 p53 异常）。
Practice question #2
子宫内膜癌 HER2 免疫染色呈弱（1+）或中等（2+）且无基因扩增，如何分类？
- HER2 阳性
- HER2 低表达
- HER2 超低
- HER2 阴性
答案：B。HER2 低表达。