HRD 检测的线索与问号

2026 年 8 月——检测同源重组缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）并不适合心脏脆弱者。连专家也同意这一点。

纽约州布法罗 Roswell Park 综合癌症中心病理与检验医学部妇科病理医师、Women’s Health Initiative 主任 Tricia Numan, MD 说，她刚开始接触这一话题时，「I didn’t realize how many components went into HRD testing」（我当时并没有意识到 HRD 检测包含多少组成部分），包括生殖系改变、体细胞改变，以及对基因组不稳定性的多种分类方式。

此外她说，迄今关键临床试验对用于判定 HRD 状态的基因组不稳定评分（genomic instability score）采用了不同的切点数字。「I don’t think everyone appreciates that」（我觉得并非人人都意识到这一点），她说。

「And the cohort groups had various inclusion criteria」（而且各队列的纳入标准也各不相同），她补充道。「There are different combinations of cohorts, in addition to the different medications, in addition to the different HRD cutoffs. It’s very complex.」（除了不同药物、不同 HRD 切点之外，还有不同队列组合。非常复杂。）

因此，当病理医师被临床同事问到该开哪些检测时，需要先深吸一口气。「That’s a complex question. The approach can be different if the case requires tumor testing only, or if the patient is requesting germline testing as well」（这是一个复杂的问题。若病例仅需肿瘤检测，或患者同时要求生殖系检测，路径可以不同），Numan 医生说。

HRD 是某类 DNA 修复缺陷；具体而言，它关乎细胞如何修复双链 DNA 断裂——这是一种 DNA 损伤。Labcorp 医学事务主任 Kyle Strickland, MD, PhD 说，同源重组缺陷既是卵巢癌的生物标志物，也是生物学上的驱动因素。

关于 HRD 的信息，对于判断哪些患者可能从高效 PARP 抑制剂（包括 olaparib、rucaparib 与 niraparib）中获益至关重要。而随着研究推进、新检测与新疗法进入市场，同源重组熟练 / 功能完好（homologous recombination proficiency, HRP）也可能挤进临床讨论。

高级别浆液性卵巢癌大体可分为两个分子群：同源重组缺陷（HRD）与同源重组熟练（HRP）肿瘤。这一区分具有临床意义，因为 HRD 肿瘤更可能对铂类化疗与 PARP 抑制剂有反应。

HRD 最常来自参与同源重组 DNA 修复的基因改变。这些改变可为生殖系（遗传）或体细胞（肿瘤获得），包括 BRCA1、BRCA2，以及其他同源重组修复基因如 PALB2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、ATM 与 CHEK2。「Whether the alteration is germline or somatic, the biological consequence can be the same: impaired homologous recombination repair at the tumor level」（无论改变是生殖系还是体细胞，生物学后果可以相同：肿瘤水平的同源重组修复受损），Strickland 医生说。

除识别具体基因改变外，还可通过测量同源重组修复失败后留下的基因组疤痕（genomic scars）来检测 HRD。这些疤痕包括：杂合性缺失（loss of heterozygosity），反映丢失一方亲本染色体区域；端粒等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance），代表延伸至染色体末端的等位基因含量不等；以及大尺度状态转换（large-scale state transitions），即提示基因组不稳定的大片段染色体重排。这些指标共同构成当代许多 HRD 检测所使用的基因组不稳定评分的基础。

相比之下，HRP 肿瘤缺乏同源重组修复缺陷的证据，基因组疤痕水平通常较低。这些肿瘤从 PARP 抑制中获益一般较少，仍是研究者寻找替代治疗脆弱性的活跃领域。

「In healthy somatic cells」（在健康体细胞中），Strickland 医生说，「homologous recombination functions as a high-fidelity repair mechanism」（同源重组发挥高保真修复机制的作用）。但若修复通路有缺陷——例如 BRCA1 或 BRCA2 发生突变或表观遗传沉默——「the cell cannot repair those breaks cleanly」（细胞无法干净地修复这些断裂）。于是它依赖更易出错的通路，导致缺失、重复或易位等基因组破坏。当 HR 缺陷时，基因组以基因组疤痕的形式积累结构性损伤。「These genomic scars are molecular evidence of HR deficiency」（这些基因组疤痕是 HR 缺陷的分子证据）。

「Genomic scar」（基因组疤痕）是基因组不稳定评分各组成部分的常用说法，Strickland 医生说，用来描述有缺陷 DNA 修复的物理表现，并会在细胞分裂中持续存在。「It’s like scars on the DNA. It’s a very apt description」（就像 DNA 上的疤痕。这个说法非常贴切）。

基因组疤痕本身并不驱动治疗敏感性。它们是底层同源重组修复缺陷的证据。正是这一修复缺陷——而非疤痕本身——使肿瘤对利用其无法通过 HR 通路准确修复 DNA 这一弱点的铂类与 PARP 抑制变得脆弱。

「HRD is a driver of cancer」（HRD 是癌症的驱动因素），Strickland 医生说。「We know this because patients with pathogenic BRCA1 and BRCA2 mutations in the germline are at an increased risk for cancer」（我们知道这一点，是因为携带生殖系致病性 BRCA1 与 BRCA2 突变的患者癌症风险升高）。事实上，他说，这也是许多早期 HRD 数据的来源。遗传性癌症有 BRCA1/2 突变，散发性癌症也常常如此。

在宽泛的分子层面，「what you see in the ovarian high-grade serous carcinomas」（在卵巢高级别浆液性癌中你看到的），他说，「are two types of tumors: those with evidence of homologous recombination deficiency and those that appear homologous recombination proficient」（是两类肿瘤：有同源重组缺陷证据的，以及看起来同源重组熟练的）。

这会转化为有趣的临床现象，他说。首先，生殖系 BRCA1 或 BRCA2 改变意味着癌症可能更早发病。虽然这通常被认为不好，但也意味着这些癌症有 DNA 修复缺陷，使其更善于增殖——而增殖增加又使它们对铂类化疗更敏感。

相反，他说，HR 熟练的肿瘤——「a subtype that hasn’t received as much attention」（一个尚未得到同等关注的亚型）——往往对铂类相对耐药。与常在较年轻年龄出现的 BRCA 相关 HRD 肿瘤不同，HR 熟练肿瘤更常见于年长女性，并可能与复制应激现象相关。

Strickland 医生说，携带生殖系 BRCA1 或 BRCA2 突变的女性一生中发生高级别浆液性卵巢癌的风险显著升高；此外如前所述，HRD 不限于这些突变，也可由损害 HR 修复通路的其他任一基因的突变所驱动。

「When HR is deficient」（当 HR 缺陷时），他说，「the cells will accumulate DNA damage and chromosomal rearrangements as a byproduct of the defective DNA repair」（细胞会因有缺陷的 DNA 修复而积累 DNA 损伤与染色体重排）。由此产生的、可被测量的基因组不稳定性，是 HRD 阳性肿瘤的标志。

临床试验与切点

关于 HRD 检测与 PARP 抑制剂的信息，来自近年来若干研究。里程碑试验是 SOLO1（Moore K, et al. N Engl J Med. 2018;379[26]:2495–2505），研究在新诊断高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者中使用 olaparib 维持治疗。

该研究纳入 391 例患者；388 例有生殖系 BRCA1/2 突变，2 例有体细胞 BRCA1/2 突变。中位随访 41 个月后，研究指出，与安慰剂相比，olaparib 使疾病进展或死亡风险降低 70%。「That was huge for ovarian cancer treatment」（这对卵巢癌治疗意义重大），Numan 医生说。

自那项初始试验以来，她说，另有若干试验既证明了 PARP 抑制剂的重要性，也显示了相关检测的细微差别。PRIMA 试验（González-Martín A, et al. N Engl J Med. 2019;381[25]:2391–2402）评估新诊断高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者使用 niraparib，并观察 HR 缺陷肿瘤亚组——以存在 BRCA 有害突变、或 HRD 评分至少为 42 来识别，Numan 医生说。733 例患者中，373 例肿瘤为 HRD；其中 223 例有 BRCA 突变，150 例没有。

研究作者指出，niraparib 在总体人群中的临床获益并不只由 BRCA 突变亚组驱动；事实上，HRD 患者无论有无 BRCA 突变都显示显著临床获益。而在 HR 熟练亚组，更长的中位无进展生存期提示该药可能还有 DNA 损伤修复以外的作用机制。

然后，Numan 医生说，还有 PAOLA-1 试验（Ray-Coquard I, et al. N Engl J Med. 2019;381[25]:2416–2428），研究 olaparib/bevacizumab 作为一线维持，对象为高级别浆液性、子宫内膜样或其他非黏液性上皮性肿瘤，任意 BRCA 突变状态与任意 HRD 状态（HRD 以评分 42 或更高为界）。不同队列包括体细胞 BRCA 突变、BRCA 野生型，以及体细胞野生型 BRCA 的 HRD 阳性等。

最后，Numan 医生指向 VELIA 试验（Coleman RL, et al. N Engl J Med. 2019;381[25]:2403–2415），同样涉及不同队列与治疗组合。她特别指出，该试验以 HRD 评分 33 或更高为切点；其他试验用的是 42。

「There are several different combinations and nuances involved in these trials」（这些试验涉及若干不同组合与细微差别），Numan 医生轻描淡写地说。

于是，临床医师那个听起来简单的问题——我们该开哪些检测？——才显得如此复杂。

送检与标本

当这个问题在 Roswell Park 出现时，Numan 医生说她和实验室同事是幸运的。「Our gyn-oncologists are very up to date on what tests they should be ordering, and why」（我们的妇科肿瘤医生对应该开什么检测、以及为什么开，非常跟得上）。

在 Roswell，他们通常使用 Myriad MyChoice CDx 与 FoundationOne CDx——目前仅有的两款 FDA 批准检测——但会视临床情况追加生殖系或体细胞基因检测，主要是为了覆盖非 BRCA 的 HRD 相关基因。「At Roswell Park, we have a targeted NGS panel, the Oncomine Precision Assay」（在 Roswell Park，我们有靶向 NGS panel：Oncomine Precision Assay）。但她说，显然许多同行在做 HRD 外送。

「My impression is that most of them are doing the testing following the surgical staging」（我的印象是，多数人在手术分期之后做检测），她说。「In suspected high-stage epithelial ovarian cancers, we’ll get a biopsy of the omentum to establish the diagnosis, and then the patient will receive neoadjuvant chemotherapy. The patient will receive three cycles of chemotherapy, followed by the interval debulking surgery, which typically includes the uterus, cervix, bilaterial fallopian tubes and ovaries, omentum, and any peritoneal disease or lymph nodes of concern. And that’s when they’re going to finish primary chemotherapy, followed by a maintenance PARP inhibitor」（对疑诊高分期上皮性卵巢癌，我们会取网膜活检确立诊断，然后患者接受新辅助化疗。患者接受三程化疗，随后行间歇性减瘤术，通常包括子宫、宫颈、双侧输卵管与卵巢、网膜，以及任何需关注的腹膜病变或淋巴结。然后完成一线化疗，再进入 PARP 抑制剂维持）。

若肿瘤已被消灭，新辅助化疗会使 HRD 检测变得困难。「Sometimes we have to go back to the original biopsy」（有时我们必须回到最初的活检），Numan 医生说。

标本大小——始终是个问题——在 HRD 检测中尤为重要，Strickland 医生说。「We can do a lot with a little, but we can’t do everything with a little」（我们能用很少的材料做很多事，但不能用很少的材料做所有事）。

基因组不稳定评分固然重要，但 BRCA1 与 BRCA2「are the most important biomarkers for HRD right now」（目前仍是 HRD 最重要的生物标志物），因为它们还提示遗传成分。但检测单核苷酸变异与小插入缺失相对容易，检测拷贝数缺失更难，他说。

「The tumor content that we need to call that accurately is actually really high」（我们要准确判读所需的肿瘤含量其实相当高），Strickland 医生说——切片上约 50% 肿瘤含量。「I don’t think our patient providers truly recognize that sending in large pieces of tumor, that are untreated, is probably the best way to get a good result on whether or not copy number loss is there for BRCA1 and BRCA2. And we see such a high degree of small biopsies. Sometimes that’s all the patient has. But typically there is a debulking procedure, so if you’re going to send something for this advanced sort of genomic profiling, then I think you’d be better off sending a bigger specimen than a smaller one」（我不认为临床同事真正认识到：送较大的、未经治疗的肿瘤块，可能是判断 BRCA1 与 BRCA2 是否存在拷贝数缺失的最佳方式。我们见到大量小活检。有时那是患者仅有的材料。但通常会有减瘤手术，因此若要做这类高级基因组分析，我认为送较大标本比送较小标本更好）。

Numan 医生也有自己的建议。「If my gyn colleagues were to ask me what to do, I would probably tell them two things」（如果妇科同事问我该怎么办，我大概会告诉他们两件事）。

第一是提醒他们，目前只有两款 FDA 批准检测。「But that doesn’t cover all the nuances, so ordering germline or somatic genetic testing, depending on the clinical picture and patient wishes, is probably a good step」（但这覆盖不了全部细微之处，因此视临床情况与患者意愿加做生殖系或体细胞基因检测，大概是合理一步）。

第二，她说，她会深入谈谈 HR 熟练肿瘤与 RB1 方面的持续进展——已提示患者生存存在引人注目的差异。这指向：在目前批准的 HRD 检测之外，可能还需要额外检测。用检测去了解疾病过程、而不只是 HRD 状态，可能会有价值。

HRD 检测的另一面让 Numan 医生犹豫。「For better or for worse」（不论好坏），她说，「our clinical colleagues may see the HR result as very black and white」（临床同事可能把 HR 结果看得非常非黑即白）。但近期关于肿瘤异质性的研究显示，同一肿瘤可被多次检测而得到不同结果，尤其是在 42 切点附近。「Three times it may be considered deficient, and the fourth time it’s considered proficient」（三次可能判为缺陷，第四次却判为熟练），她说。

「So what do we do about that gray zone?」（那么我们如何处理那个灰区？）她问。「Should we be lowering the cutoff to 33 instead of 42?」（我们是否应把切点从 42 降到 33？）

「These are questions still to be answered」（这些问题仍有待回答），她继续说。鉴于该领域仍年轻，这并不令人意外。「We’re not even a decade in. And we don’t have a lot of data for this gray zone. But we all know that high-grade serous carcinoma is very heterogeneous. If the score results at 41, it might be worth it to test another area of the tumor and to also consider the genetic alterations associated with the tumor」（我们甚至还不到十年。关于这个灰区也没有很多数据。但我们都知道高级别浆液性癌异质性很强。如果评分结果是 41，或许值得检测肿瘤的另一区域，并同时考虑与该肿瘤相关的基因改变）。

走出「只盯高级别浆液性癌」

其他难题在哪里？Numan 医生建议把视野放宽。「We tend to think of HRD related to high-grade serous carcinoma and BRCA1/2 mutations. But we have to remember that endometrioid carcinomas were included in the SOLO1 trials. Additional HRD research will be beneficial for other tumors that we don’t have a lot of data on right now, such as clear cell carcinomas or maybe carcinosarcomas」（我们往往把 HRD 想成与高级别浆液性癌和 BRCA1/2 突变相关。但我们必须记住，子宫内膜样癌也纳入了 SOLO1。对目前数据不多的其他肿瘤——如透明细胞癌，或许还有癌肉瘤——更多 HRD 研究将有益）。她指出，PAOLA-1 也纳入了有有害生殖系 BRCA1 或 BRCA2 突变的其他非黏液性上皮组织学患者。

「We get very fixated on high-grade serous carcinoma, but we should be applying this to other histotypes as well」（我们过于执着于高级别浆液性癌，但也应把这应用到其他组织学类型），她说。

Strickland 医生同意。「We’ve seen cases where BRCA is altered in clear cell carcinomas, and where clear cell carcinomas have responded to PARP inhibitors. [These] cases make me go, Hmmm. I think there are lot of open questions regarding ovarian cancer in molecular biology, and how they respond to therapies」（我们见过透明细胞癌中 BRCA 改变、以及透明细胞癌对 PARP 抑制剂有反应的病例。[这些]病例让我会想：嗯。我认为卵巢癌分子生物学及其对治疗的反应还有许多未解问题）。

检测版图

当然还有测什么、用什么测的问题，因为出现了多种针对 HRD、杂合性缺失，以及 LOH 与大尺度状态转换（LST）评分组合的新兴检测，其中一些也包含 BRCA 检测。Numan 医生观察到，NCCN 基因检测指南建议卵巢癌或输卵管癌 / 原发性腹膜癌患者应接受遗传风险评估，并做生殖系与体细胞生物标志物检测。ASCO 建议对 BRCA1/2 及其他卵巢癌易感基因做生殖系检测；生殖系结果阴性的女性，应对肿瘤做 BRCA1/2 致病或可能致病变异的体细胞检测。SGO 建议卵巢癌普遍做生殖系与体细胞检测，ACOG 也建议普遍遗传咨询与检测以及级联检测。

环顾当前检测格局，Strickland 医生赞赏 Myriad 当前的基因组策略，因为它同时看 LOH、LST 与端粒等位基因不平衡，并结合 BRCA 状态。

在某些情形下，他说，或许生物学上还早，因此没有足够肿瘤来准确识别基因组疤痕的存在。「You may see some BRCA-altered tumors that don’t have a high genomic instability score」（你可能看到一些 BRCA 改变的肿瘤并没有高基因组不稳定评分）。

Myriad 有一个「clinically validated cutoff of 42」（经临床验证的切点 42），Strickland 医生说，该数字基于富集 BRCA 改变肿瘤的数据集开发，并成为若干关键研究的基础。该检测旨在识别那些可能对 PARP 抑制剂反应最佳的肿瘤。「But we know those are not the only players in the HRD pathway」（但我们知道它们不是 HRD 通路上唯一的角色）。非 BRCA 的 HR 相关基因——如 PALB2、CHEK2、RAD51 等——也可有缺陷，如前所述。

但合理的问题是：非 BRCA 改变是否有相同的外显率。「They don’t」（没有），Strickland 医生说。「They don’t occur at the same frequency as the BRCA1 and BRCA2 as far as the HRD-related lesions are concerned. So it turns out that just looking at the genes that are altered is not a good way to evaluate HRD」（就 HRD 相关病变而言，它们出现的频率也不及 BRCA1 与 BRCA2。因此事实证明，只看哪些基因改变并不是评估 HRD 的好方法），他说。

他说 Labcorp 有自己的综合检测。公司的 OmniSeq Insight 是面向实体瘤的 NGS 实验室自建检测，已验证可报告 HRD 状态，并同时检测因果突变与基因组不稳定评分（GIS）。在 DNA 侧，检测询问 523 个基因的全部编码区，可检测单核苷酸变异、插入缺失与拷贝数改变（含扩增与缺失）。它还评估微卫星不稳定性与肿瘤突变负荷。在 RNA 侧，他继续说，检测评估 55 个基因的临床相关融合。PD-L1 免疫组化也包括在内，以支持免疫治疗决策。基因组分析「adds a layer of biological insight that HRD testing alone may not capture」（增加了单做 HRD 检测可能抓不住的一层生物学洞见）。该检测纳入 Illumina TSO 500 HRD 工作流的优化版本，同时提供基因组不稳定性测量与 HRD 相关基因组改变评估。

Strickland 医生说，GIS 是任何可能检测的基础，以便覆盖最多可获益患者。「Some labs might just be looking at LOH alone」（有些实验室可能只看 LOH），另一些可能做别的。「By using a GIS score, you capture more patients who benefit from PARP inhibitors」（通过使用 GIS 评分，你能覆盖更多从 PARP 抑制剂获益的患者）。

「If I had to think about this as a reader of CAP TODAY」（如果我站在 CAP TODAY 读者的角度想），他说，「you could certainly start with the Myriad MyChoice to learn about GIS and BRCA」（你完全可以从 Myriad MyChoice 开始了解 GIS 与 BRCA）。

然后问题变成：「Is there any utility to looking at these other genomic alterations that appear in high-grade serous ovarian cancer?」（看高级别浆液性卵巢癌中出现的其他基因组改变有没有用？）他问。「Because there aren’t many targetable alterations in ovarian cancer. By that, I’m thinking of kinases and other sorts of fusions you might see that are targetable in things like lung cancer. Those just don’t happen very often in high-grade serous carcinoma」（因为卵巢癌中可靶向改变并不多。我说的是在肺癌等疾病中可见、可靶向的激酶及其他融合之类。那些在高级别浆液性癌里并不常发生）。

不过他说，他和同事发现报告基于 panel 的 NGS 检测可提供另一层把握。例如 CCNE1 常在以复制叉应激为特征的肿瘤中高度扩增。

「That’s the direct opposite of the HRD phenotype」（那与 HRD 表型正相反），他说。「So if I’m looking at a report, and I see there’s a robust CCNE1 amplification, and the tumor has a borderline GIS, that might lead me to believe this is an HR-proficient tumor」（因此若我看报告，见到稳健的 CCNE1 扩增，且肿瘤 GIS 处于边界，这可能让我倾向于认为这是 HR 熟练肿瘤）。另一方面，若见到 BRIP1 与 TP53 改变，且 GIS 为 42，「leads me to believe this is a non-BRCA HRD-related tumor」（会让我相信这是非 BRCA 的 HRD 相关肿瘤）。

这类信息应有助于更深入思考这些肿瘤并指导有用研究。「Because the genomics is informative」（因为基因组学是有信息量的），Strickland 医生说。「And we’re just now entering an era where that information is becoming available」（而我们正进入这些信息变得可得的时代）。

未解问题：甲基化、免疫与 HRP 起源

已知同源重组缺陷会产生基因组疤痕。未知的是这些疤痕在治疗后是否会持续增长。许多现行检测对 BRCA 甲基化状态所知甚少，这让 Strickland 医生担忧。「This is one way that BRCA [function] is lost」（这是 BRCA（功能）丢失的一种方式），他说，「but it’s lost epigenetically. So patients may recur quickly if that methylation is reversed」（但它是表观遗传丢失。因此若甲基化逆转，患者可能很快复发）。目前，他说，针对铂耐药病例中 BRCA 甲基化的研究很少；即便有，对此类病例的现行治疗选择也很少。

他自己的主要研究领域是 DNA 损伤修复相关的免疫效应。一些有 DNA 修复缺陷的肿瘤——他特别谈到微卫星不稳定者——会引发很强的免疫反应。「Just due to the nature of the DNA damage repair defects, they’re ‘spitting off’ aberrant nucleotides left and right」（仅仅由于 DNA 损伤修复缺陷的性质，它们在左右「喷出」异常核苷酸），新抗原的产生募集免疫反应，他解释道。

这一知识正被用于用检查点抑制剂治疗结肠癌与肺癌，并带来稳健反应。这是否也适用于卵巢癌仍是问题。早期努力未见获益，但过去一年出现的数据提示，可能存在对治疗有反应的卵巢癌患者亚群。

自然，这又引出更多检测相关问题。「Can we use [the immune-related differences] to our advantage by detecting [them]?」（我们能否通过检测（这些免疫相关差异）来加以利用？）他问。若答案是肯定的，「How do we detect it?」（我们如何检测？）

他说，HR 缺陷与 HR 熟练肿瘤之间的免疫相关差异很有说服力——两者似乎走在不同通路上。BRCA 改变肿瘤与 HR 熟练肿瘤相比，肿瘤浸润淋巴细胞增多；且因 BRCA 改变肿瘤中 PD-1 与 PD-L1 表达更高，激活的免疫通路也不同。

「So you can imagine a scenario where you could detect and potentially treat tumors just based on how those tumors are making the immune system respond」（因此你可以想象这样一种情形：仅基于这些肿瘤如何让免疫系统作出反应，就能检测并可能治疗肿瘤），他说。此外，关注目前治疗选择更少的 HR 熟练肿瘤也说得通。

随着 HRD 检测作为综合基因组分析的一部分变得更常规，引人注目的模式正在出现。

「I would say for the most part, the HR-deficient tumors are characterized by a certain pathway」（我会说，在很大程度上，HR 缺陷肿瘤由某条通路来刻画），他说。HR 熟练肿瘤则更神秘。它们可能与复制叉应激有关。「My current mental model—and I may be wrong—is that HR-deficient tumors are causing more deletions, causing LOH」（我目前的心智模型——我可能是错的——是 HR 缺陷肿瘤造成更多缺失、造成 LOH），他说。「Whereas the HR-proficient tumors may be stalling; they may be creating more amplifications」（而 HR 熟练肿瘤可能在停滞；它们可能在制造更多扩增）。

「One of the things I’m trying to get a handle on in my research」（我在研究中试图把握的一件事），他补充道，「is what is the origin of HR-proficient tumors? Are they all the same, or are they different?」（HR 熟练肿瘤的起源是什么？它们都一样，还是彼此不同？）在去年发表于 Scientific Reports 的论文中（Strickland KC, et al. Sci Rep. 2025;15[1]:29523），他与同事识别出丢失 RB1 的 HR 熟练肿瘤，并注意到它们的行为更接近 HR 缺陷肿瘤。RB1 作为细胞周期调节因子的丢失，可能促进增殖从而赋予生存优势。另一种可能，他说，是这些属于边界性 HRD 肿瘤，而 RB1 丢失只是它们变得更像 HRD 的路标。

「Emerging data suggest HR-proficient tumors that have retained RB1 are the worst actors」（新兴数据提示保留 RB1 的 HR 熟练肿瘤是最差的角色），生存不及 HR 缺陷肿瘤。

结尾

这个领域抛出的问题比国会听证还多。但这也打开了机会之门。

「There have been so many surprises」（惊喜太多了），Strickland 医生说。

以基因组疤痕为例。HRD 肿瘤对 PARP 抑制剂耐药的机制之一涉及 BRCA 回复突变——原本无功能的 BRCA 突然又有了功能，患者对 PARP 产生耐药。基因组疤痕在效果上变得静止。「They don’t accrue more, or maybe they accrue at a lesser rate」（它们不再继续累积，或可能以更低速率累积），他说。这毫不意外地引出无数研究问题。

这也指向该领域狂野而不可预测的本性。「The whole idea of BRCA reversion mutations, that was just so exciting and almost unbelievable when it was first presented at conferences」（BRCA 回复突变这整套想法，当它最初在会议上提出时，简直令人兴奋到难以置信），他说。

然而每一个意外转折，也是「that we can capitalize on」（我们可以加以利用）的新知识，他说。「And anything that can help our patients is going to be welcome」（而任何能帮助患者的东西都会受到欢迎）。

Karen Titus 是 CAP TODAY 特约编辑与共同执行编辑。